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Science聚焦双一流
2019年诺贝尔心思学或医学奖揭晓
2019-10-08
迷信网

由左至右:William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza

(图片来源:诺贝尔奖官网)

  北京时间2019年10月7日17点30分,2019年诺贝尔心思学或医学奖揭晓,来自美英的三位迷信家William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza获奖,获奖来由是“发清楚明了细胞若何感知和适应氧气的可用性”。

  威廉·凯林(William G. Kaelin Jr)为美国癌症学家,彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe)为英国医学家,格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)为美国医学家。

  植物须要氧气才能将食品转化为有效的能量。数个世纪前,氧气最根本的重要性已被熟悉到,但经久以来人们一向不清楚细胞若何适应氧气程度的变更。

  William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza发清楚明了细胞若何感知并适应氧气变更的含量。他们发清楚明了调控基因活性的分子机械,从而照应于不合程度的氧气。

  本年诺贝尔奖取得者做出的开创性发明提醒了生命最重要的适应过程之一的感化机制。他们为我们懂得氧程度若何影响细胞代谢和心思功能奠定了基本。他们的发明也为抗击贫血、癌症和很多其他疾病的新战略铺平了门路。

  氧气站上舞台中心

  氧气(O2)约占地球大年夜气层的五分之一。氧气对植物生命相当重要,为了将食品转化为有效的能量,简直一切植物细胞中的线粒体都邑应用氧气。1931年诺贝尔心思学或医学奖得主Otto Warburg,提醒了这类转换是一种酶催化的过程。

  在退化过程当中,相干机制得以退化,从而确保了对组织和细胞的充分供氧。颈动脉体(接近颈部两侧的大年夜血管)含有专门的细胞来感应血液中的氧气含量。1938年的诺贝尔心思学或医学奖授予了Corneille Heymans,以表扬其发清楚明了颈动脉体若何感知血氧,从而直接与大年夜脑交换来控制呼吸频率。

  缺氧引诱因子(HIF)步入舞台

  除对低氧气程度(缺氧)停止颈动脉体调控的快速适应外,还有其他一些根本的心思适应。对缺氧的关键心思反响是促红细胞生成素(EPO)激素程度的降低,这会招致红细胞产量的增长(促红细胞生成)。激素调控红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人们所知,然则这类过程本身若何由O2控制依然是个谜。

  Gregg Semenza研究了EPO基因,和其若何受变更的氧气含量所调控。经过过程应用基因润饰小鼠,位于EPO基因旁边的特定DNA片段被发明参与介导对缺氧的反响。Sir Peter Ratcliffe也研究了EPO基因的O2依附性调理;并且两个研究小组都发明,不只在平日产生EPO的肾细胞中,简直一切组织中都存在氧感知机制。这些重要发明注解,该机制在很多不合的细胞类型中通用并且发挥功能。

  Semenza想要剖断介导这类反响的细胞成分。在培养的肝细胞中,他发清楚明了一种蛋白质复合物,该复合物以一种氧依附性的方法与已剖断的DNA片段结合。他称这个复合物为缺氧引诱因子(HIF)。他付出了大年夜量的尽力去纯化HIF复合物;在1995年,Semenza发表了他的一些关键发明,包含剖断编码HIF的基因。HIF被发明由两种不合的DNA结合蛋白构成,即所谓的转录因子,如今称为HIF-1α和ARNT。如今,研究人员终究可以开端处理这个困难,让他们可以或许去懂得这外面还包含其他甚么构成,和这个分子机械若何任务。

  VHL:料想以外的“舞伴”

  当氧气程度很高时,细胞中简直不含HIF-1α。然则,当氧气程度低时,HIF-1α的量会增长,是以它可以结归并调理EPO基因和其他具有HIF结合DNA片段的基因。几个研究小组注解,平日会敏捷降解的HIF-1α在缺氧条件下可不被降解。在正常的氧气程度下,一种被称为蛋白酶体的细胞机械会降解HIF-1α;Aaron Ciechanover、Avram Hershko和Irwin Rose因发明蛋白酶体被授予2004年的诺贝尔化学奖。在这类情况下,将一种小肽(泛素)连接到HIF-1α蛋白上。泛素是将蛋白质保送到蛋白酶体停止降解的标签。泛素若何故氧依附性方法结合HIF-1α依然是一个核心成绩。

  这个成绩的答案来自一个意想不到的偏向。大年夜约在Semenza和Ratcliffe摸索EPO基因的调控的同时,癌症研究人员William Kaelin, Jr.正在研究一种遗传综合征,即希佩尔-林道综合征(VHL病)。这类遗传疾病会招致遗传性VHL基因突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增长。Kaelin发明,VHL基因编码一种可预防癌症产生的蛋白质。Kaelin还发明缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高程度表达低氧调理基因。然则VHL基因重新引入癌细胞后,恢复了正常程度。这是一个重要的线索,注解VHL以某种方法参与了对缺氧反响的控制。来自几个研究小组的其他线索注解,VHL是一个复合物的组分,这个复合物应用泛素标记蛋白质,而被标记的蛋白将会被蛋白酶体降解。然后,Ratcliffe和他的研究小组做出了一个关键发明:证明VHL可以与HIF-1α产生物理相互感化,并且是正常氧程度下HIF-1α降解所必须的。这一发明终究将VHL与HIF-1α接洽到一路。

  氧气改变均衡

  很多拼图曾经被放到了精确的地位,然则对O2含量若何调理VHL和HIF-1α之间相互感化的认知依然缺乏。后续的研究对准了HIF-1α蛋白的特定部分,这个部分关于VHL依附的降解很重要,并且Kaelin和Ratcliffe都困惑O2感知的关键位于该蛋白构造域中的某个地位。 2001年,在两篇同时发表的文章里,他们发明,在正常的氧气程度下,羟基会被加到HIF-1α的两个特定地位(图1)。这类蛋白质润饰称为脯氨酰羟基化,使VHL可以或许辨认并结合到HIF-1α,从而说清楚明了正常的氧气程度若何经过过程对氧敏感的酶(即脯氨酰羟化酶)来控制HIF-1α的快速降解。Ratcliffe等人的进一步研究剖断了担任这一过程的脯氨酰羟化酶。研究还注解,HIF-1α的基因激活功能受氧依附性羟基化感化所调理。本年的诺奖得主至此说清楚明了氧气感应机制,并展示了其任务道理。

  氧气塑造心思学和病理学

  感激本年诺奖得主的冲破性任务,我们如今关于不合的氧气程度若何调理基本心思过程有了更多懂得。氧感触感染让细胞代谢可以或许适应不合的氧气程度,比如肌肉在激烈活动的时辰。其他例子包含新血管生成和红细胞的产生。我们的免疫体系和很多其二心思功能异样遭到这一机制的调理。有证据显示,氧感触感染关于胎儿发育也相当重要,它控制着正常的血管生成和胎盘发育。

  氧气感触感染对很多疾病相当重要(图2)。例如,由于EPO表达增添,慢性肾衰竭患者常常严重贫血。EPO由肾细胞产生,关于控制红细胞产生极其重要。并且,氧气调理机制在癌症中也扮演了重要角色。在肿瘤中,氧气调理机制被用来安慰血管构成和重塑代谢,完成癌细胞的有效增殖。学术界和制药公司正在研发新药,经过过程激活或阻断氧气感触感染机制,从而参与到疾病的不合阶段。

 

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